U Thần Kinh Nội Tiết - Neuroendocrine tumor

1. U Thần Kinh Nội Tiết Là Gì?

1.1. Định nghĩa và bản chất

U thần kinh nội tiết (NETs) là một nhóm khối u hình thành từ các tế bào thần kinh nội tiết, có khả năng sản xuất và tiết ra hormone hoặc các chất dẫn truyền thần kinh. Các tế bào này mang đặc điểm của cả tế bào thần kinh và tế bào nội tiết, phân bố rộng rãi trong cơ thể, đặc biệt là ở đường tiêu hóa, tụy và phổi [4]. NETs có thể biểu hiện lâm sàng đa dạng, từ không triệu chứng đến các hội chứng do tiết hormone quá mức [19].

1.2. Nguồn gốc và vị trí thường gặp

NETs có thể phát sinh ở nhiều cơ quan khác nhau. Các vị trí phổ biến nhất bao gồm đường tiêu hóa (dạ dày, ruột non, ruột già), tụy và phổi. Ngoài ra, chúng cũng có thể xuất hiện ở tuyến giáp, tuyến thượng thận và các vị trí khác [4]. Tùy thuộc vào vị trí và loại tế bào gốc, NETs sẽ có những đặc điểm mô bệnh học và hành vi sinh học khác nhau.

2. Vai Trò Của Mô Bệnh Học Trong Chẩn Đoán U Thần Kinh Nội Tiết

Mô bệnh học đóng vai trò trung tâm trong chẩn đoán, phân loại và tiên lượng u thần kinh nội tiết, cung cấp thông tin cần thiết để đưa ra quyết định điều trị phù hợp [3, 5].

2.1. Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định NETs chủ yếu dựa vào việc kiểm tra mẫu mô dưới kính hiển vi (sinh thiết hoặc mẫu phẫu thuật). Các nhà giải phẫu bệnh sẽ tìm kiếm các đặc điểm tế bào và kiến trúc mô học đặc trưng của khối u thần kinh nội tiết.

2.2. Phân biệt với các loại khối u khác

Do sự đa dạng về hình thái, NETs có thể bị nhầm lẫn với các loại khối u khác. Mô bệnh học giúp phân biệt NETs với các khối u biểu mô không phải thần kinh nội tiết (non-neuroendocrine carcinoma) hoặc ung thư trung mô (sarcoma) [3, 5].

2.3. Đánh giá đặc điểm sinh học của khối u

Thông qua việc đánh giá các chỉ số tăng sinh (ví dụ: Ki-67) và mức độ biệt hóa, mô bệnh học cung cấp thông tin quan trọng về hành vi sinh học của khối u, bao gồm tốc độ phát triển, khả năng xâm lấn và di căn, từ đó ảnh hưởng đến tiên lượng và lựa chọn phác đồ điều trị [1, 2].

3. Đặc Điểm Mô Bệnh Học Của U Thần Kinh Nội Tiết

3.1. Hình thái tế bào và kiến trúc mô đặc trưng

Dưới kính hiển vi, các tế bào u thần kinh nội tiết thường có hình thái tương đối đồng dạng (monomorphic) với nhân tròn hoặc bầu dục, chất nhiễm sắc hạt mịn (salt-and-pepper chromatin) và bào tương ưa eosin [4].

• Hình ảnh tế bào dưới kính hiển vi: Tế bào có thể sắp xếp thành các cấu trúc đặc trưng như dải (trabecular), bè (insula), cụm (solid nests) hoặc hình hoa thị (rosettes) [4, 90].

• Sắp xếp tế bào: Sự sắp xếp này là một trong những gợi ý quan trọng giúp chẩn đoán ban đầu. Tuy nhiên, hình thái này có thể thay đổi tùy thuộc vào vị trí khối u và mức độ biệt hóa.

3.2. Dấu ấn hóa mô miễn dịch (Immunohistochemistry - IHC)

Hóa mô miễn dịch (IHC) là kỹ thuật không thể thiếu để xác nhận chẩn đoán NETs và cung cấp thông tin chi tiết về đặc điểm của khối u [5].

• Các dấu ấn chung:

  • Chromogranin A (CgA) và Synaptophysin (Syn) là hai dấu ấn thần kinh nội tiết kinh điển, thường dương tính trong hầu hết các NETs [5]. Synaptophysin thường nhạy hơn, trong khi Chromogranin A đặc hiệu hơn [5].

  • INSM1 (Insulinoma-Associated Protein 1) là một dấu ấn mới nổi, được chứng minh có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn trong một số trường hợp [5].

• Các dấu ấn đặc hiệu theo vị trí hoặc loại u:

  • TTF-1 (Thyroid Transcription Factor-1): Thường dương tính trong NETs phổi và tuyến giáp.

  • CDX2 (Caudal-type Homeobox Transcription Factor 2): Dương tính trong NETs có nguồn gốc từ ruột giữa (midgut) [5].

  • PAX8 (Paired Box Gene 8): Có thể dương tính trong NETs tuyến tụy và một số NETs khác.

  • Các hormone cụ thể như Insulin, Glucagon, Somatostatin có thể được xác định bằng IHC để đánh định hướng chức năng của khối u [5].

• Vai trò của Ki-67 trong đánh giá mức độ tăng sinh:

  • Chỉ số Ki-67 là một chỉ số quan trọng đo lường tỷ lệ tế bào đang trong chu kỳ tăng sinh. Đây là yếu tố then chốt để phân độ (grading) NETs theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) [1, 2, 70]. Giá trị Ki-67 càng cao, khối u càng có khả năng tăng sinh nhanh và tiên lượng xấu hơn.

4. Phân Loại và Phân Độ U Thần Kinh Nội Tiết Theo WHO

Hệ thống phân loại và phân độ của WHO là tiêu chuẩn vàng để đánh giá u thần kinh nội tiết, giúp định hướng điều trị và tiên lượng bệnh [1, 3, 55].

4.1. Tổng quan về phân loại WHO (phiên bản cập nhật 2022)

Phiên bản cập nhật năm 2022 của WHO về phân loại khối u nội tiết và thần kinh nội tiết đã đưa ra những thay đổi quan trọng để chuẩn hóa thuật ngữ và tiêu chí chẩn đoán [1, 3]. Hệ thống này tập trung vào việc phân loại các khối u thần kinh nội tiết (NETs) dựa trên mức độ biệt hóa và hoạt động tăng sinh [1].

4.2. Phân loại theo độ biệt hóa

Các khối u thần kinh nội tiết (NETs) được đặc trưng là các khối u biệt hóa tốt (Well-differentiated), có hình thái tế bào tương đối đồng dạng, giống với tế bào thần kinh nội tiết bình thường. Chúng thường có xu hướng phát triển chậm hơn [4].

4.3. Phân độ dựa trên chỉ số Ki-67 và số lượng phân bào

Phân độ NETs theo WHO chủ yếu dựa vào chỉ số Ki-67 và số lượng phân bào trên 2mm² (tương đương 10 trường hợp phóng đại lớn - HPF) [2, 55]:

• NET G1 (Grade 1): Biệt hóa tốt, chỉ số Ki-67 < 3% và/hoặc số phân bào < 2/2mm². Đây là nhóm có tiên lượng tốt nhất [2, 55].

• NET G2 (Grade 2): Biệt hóa tốt, chỉ số Ki-67 từ 3-20% và/hoặc số phân bào từ 2-20/2mm². Tiên lượng trung bình [2, 55].

• NET G3 (Grade 3): Biệt hóa tốt, nhưng chỉ số Ki-67 > 20% và/hoặc số phân bào > 20/2mm². Đây là một phân loại được giới thiệu để nhận diện các khối u biệt hóa tốt nhưng có hoạt động tăng sinh cao, với tiên lượng xấu hơn G1/G2 [1, 57, 58].

Bảng tóm tắt phân loại và phân độ U thần kinh nội tiết theo WHO 2019 (áp dụng cho đường tiêu hóa) [2, 55]:

4.4. Ý nghĩa của phân loại và phân độ trong tiên lượng và điều trị

Phân loại và phân độ chính xác là rất quan trọng để xác định phác đồ điều trị tối ưu và dự đoán tiên lượng bệnh [1, 3].

• Tiên lượng: NET G1 và G2 thường có tiên lượng tốt hơn và đáp ứng với các liệu pháp nhắm trúng đích như chất tương tự somatostatin [29, 30]. NET G3 có tiên lượng trung gian và cần phác đồ điều trị chuyên biệt hơn so với G1 và G2, do hoạt động tăng sinh cao hơn [1, 57, 58].

• Điều trị: Các khối u NET G1, G2, G3 thường được điều trị bằng phẫu thuật, các chất tương tự somatostatin, hoặc liệu pháp phóng xạ nhắm đích (PRRT) nếu có biểu hiện thụ thể somatostatin [28]. Lựa chọn điều trị cụ thể sẽ phụ thuộc vào từng trường hợp lâm sàng.

5. Khi Nào Cần Đi Khám Bác Sĩ?

5.1. Các triệu chứng nghi ngờ

U thần kinh nội tiết thường có triệu chứng không rõ ràng hoặc giống với các bệnh lý thông thường khác, gây khó khăn trong chẩn đoán sớm. Các triệu chứng có thể bao gồm:

• Đau bụng dai dẳng, tiêu chảy, táo bón không rõ nguyên nhân.

• Sụt cân không giải thích được.

• Mệt mỏi, yếu ớt.

• Các triệu chứng do tiết hormone quá mức (hội chứng carcinoid: đỏ bừng mặt, tiêu chảy, thở khò khè; hội chứng Zollinger-Ellison: loét dạ dày tá tràng khó chữa; hội chứng Cushing: tăng cân, béo phì trung tâm, cao huyết áp) [19].

• Sờ thấy khối u hoặc hạch bất thường.

5.2. Tầm soát và theo dõi

Nếu bạn có tiền sử gia đình mắc các hội chứng di truyền liên quan đến NETs (ví dụ: Đa u tuyến nội tiết type 1 - MEN1) hoặc có các triệu chứng nghi ngờ kéo dài, bạn nên đến gặp bác sĩ để được thăm khám và tư vấn. Việc tầm soát và theo dõi định kỳ có thể giúp phát hiện sớm và điều trị kịp thời, cải thiện đáng kể kết quả điều trị [24].

6. Câu hỏi thường gặp (FAQ)

1. U Thần Kinh Nội Tiết (NETs) khác gì so với Carcinoma Thần Kinh Nội Tiết (NECs)? U Thần Kinh Nội Tiết (NETs) là các khối u biệt hóa tốt (well-differentiated), có hình thái tế bào tương đối đồng dạng và thường phát triển chậm hơn. Ngược lại, Carcinoma Thần Kinh Nội Tiết (NECs) là các khối u biệt hóa kém (poorly-differentiated), có hình thái tế bào không điển hình, hoạt động tăng sinh rất cao, phát triển nhanh chóng và có tiên lượng xấu hơn nhiều so với NETs [4]. Sự phân biệt này chủ yếu dựa vào đặc điểm mô học, mức độ biệt hóa và chỉ số Ki-67.

2. U thần kinh nội tiết có phải là ung thư không? U thần kinh nội tiết là một nhóm khối u có thể là lành tính hoặc ác tính. Các NETs được phân loại thành các độ (G1, G2, G3) dựa trên mức độ biệt hóa và tốc độ tăng sinh. NET G1 và G2 thường có tiên lượng tốt hơn và phát triển chậm, trong khi NET G3 có hoạt động tăng sinh cao hơn và tiên lượng xấu hơn.

3. Chỉ số Ki-67 có ý nghĩa gì trong chẩn đoán và điều trị? Chỉ số Ki-67 là một yếu tố quan trọng để đánh giá mức độ tăng sinh của tế bào khối u. Chỉ số này giúp phân độ khối u (G1, G2, G3) và là cơ sở để bác sĩ lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp, cũng như dự đoán tiên lượng bệnh [1, 2, 70].

4. Phương pháp điều trị u thần kinh nội tiết phụ thuộc vào yếu tố nào? Phương pháp điều trị phụ thuộc vào nhiều yếu tố như kích thước, vị trí, mức độ biệt hóa, phân độ (G1, G2, G3), giai đoạn bệnh (có di căn hay không), và tình trạng sức khỏe tổng thể của bệnh nhân. Các lựa chọn có thể bao gồm phẫu thuật, liệu pháp nội tiết, hóa trị, liệu pháp nhắm trúng đích, hoặc liệu pháp phóng xạ [28, 88].

5. U thần kinh nội tiết có di truyền không? Một số ít trường hợp u thần kinh nội tiết có liên quan đến các hội chứng di truyền như Đa u tuyến nội tiết type 1 (MEN1) hoặc hội chứng Von Hippel-Lindau. Trong những trường hợp này, yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng [4].

6. Tại sao cần sinh thiết để chẩn đoán u thần kinh nội tiết? Sinh thiết và xét nghiệm mô bệnh học là phương pháp duy nhất để chẩn đoán xác định u thần kinh nội tiết, phân biệt với các loại khối u khác, đánh giá mức độ biệt hóa và phân độ khối u. Thông tin này là nền tảng để đưa ra kế hoạch điều trị hiệu quả nhất [3, 5].

7. Tài liệu tham khảo

• [1] Rindi, G. (2022). Overview of the 2022 WHO Classification of Neuroendocrine Neoplasms. Endocr Pathol, 33(1), 115-154.

• [2] Popa, O. (2021). The new WHO classification of gastrointestinal neuroendocrine tumors and immunohistochemical expression of somatostatin receptor 2 and 5. Exp Ther Med, 22(4), 1179.

• [3] Juhlin, C. C. (2024). The road ahead: a brief guide to navigating the 2022 WHO classification of endocrine and neuroendocrine tumours. J Clin Pathol, 78(1), 1-10.

• [4] Klimstra, D. S. (2015). The spectrum of neuroendocrine tumors: histologic classification, unique features and areas of overlap. Am Soc Clin Oncol Educ Book, 92-103.

• [5] Bellizzi, A. M. (2019). Immunohistochemistry in the diagnosis and classification of neuroendocrine neoplasms: what can brown do for you?. Hum Pathol, 96, 8-33.

• [19] Vinik AI, Chaya C. (2016). Clinical presentation and diagnosis of neuroendocrine tumors. Hematol Oncol Clin North Am, 30(1), 21-48.

• [24] Scherübl H, Cadiot G. (2017). Early gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: Endoscopic therapy and surveillance. Visc Med, 33(5), 332-338.

• [28] Bartsch DK, Scherübl H. (2017). Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract. Visc Med, 33(5), 321-322.

• [29] Righi L, Volante M, Tavaglione V, et al. (2010). Somatostatin receptor tissue distribution in lung neuroendocrine tumours: A clinicopathologic and immunohistochemical study of 218 'clinically aggressive' cases. Ann Oncol, 21(3), 548-555.

• [30] Srirajaskanthan R, Watkins J, Marelli L, Khan K, Caplin ME. (2009). Expression of somatostatin and dopamine 2 receptors in neuroendocrine tumours and the potential role for new biotherapies. Neuroendocrinology, 89(3), 308-314.

• [55] Klimstra DS, Kloppel G, LaRosa S, Rindi G. (2019). Classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 5th ed.

• [57] Basturk O, Yang Z, Tang LH, et al. (2015). The high-grade (WHO G3) pancreatic neuroendocrine tumor category is morphologically and biologically heterogenous and includes both well differentiated and poorly differentiated neoplasms. Am J Surg Pathol, 39(5), 683-90.

• [58] Tang LH, Untch BR, Reidy DL, et al. (2016). Well-differentiated neuroendocrine tumors with a morphologically apparent high-grade component: a pathway distinct from poorly differentiated neuroendocrine carcinomas. Clin Cancer Res, 22(4), 1011-7.

• [70] Kloppel G, La Rosa S. (2018). Ki67 labeling index: assessment and prognostic role in gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Virchows Arch, 472(3), 341-9.

• [88] Kunz PL, Reidy-Lagunes D, Anthony LB, et al. (2013). Consensus guidelines for the management and treatment of neuroendocrine tumors. Pancreas, 42(4), 557-77.

• [90] Soga J, Tazawa K. (1971). Pathologic analysis of carcinoids. Histologic reevaluation of 62 cases. Cancer, 28(4), 990-8.