Viêm khớp dạng thấp huyết thanh âm tính: Hiểu đúng để chẩn đoán sớm

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn mạn tính gây đau, sưng và tổn thương huỷ các khớp. Trong đó, có một thể bệnh là viêm khớp dạng thấp huyết thanh âm tính. Thể bệnh này thường khó chẩn đoán hơn do các xét nghiệm máu không cho kết quả dương tính, khiến việc nhận diện sớm trở nên thách thức [1].

1. Viêm khớp dạng thấp huyết thanh âm tính là gì?

1.1. Định nghĩa và đặc điểm

Viêm khớp dạng thấp huyết thanh âm tính là một dạng viêm khớp dạng thấp mà trong đó các xét nghiệm máu tìm yếu tố thấp (RF) và kháng thể kháng peptide citrulline vòng (anti-CCP) đều cho kết quả âm tính [1, 2]. Điều này gây ra thách thức trong chẩn đoán vì các kháng thể này thường là dấu ấn sinh học quan trọng để xác định VKDT [2]. Mặc dù thiếu các kháng thể này, bệnh nhân VKDT huyết thanh âm tính vẫn có các triệu chứng lâm sàng điển hình của viêm khớp dạng thấp như viêm đa khớp đối xứng và cứng khớp kéo dài [3].

1.2. Sự khác biệt với viêm khớp dạng thấp huyết thanh dương tính

Sự khác biệt giữa viêm khớp dạng thấp huyết thanh âm tính và huyết thanh dương tính không chỉ nằm ở kết quả xét nghiệm kháng thể. Các nghiên cứu cho thấy có sự khác biệt phức tạp hơn về yếu tố di truyền, dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh, mức độ tiến triển và đáp ứng điều trị giữa hai thể bệnh này [1].

Yếu tố di truyền: VKDT huyết thanh dương tính thường liên quan đến các alen HLA-DRB1*04 và HLA-DRB1*10, trong khi VKDT huyết thanh âm tính có thể liên quan đến haplotype HLA-B08/DRB103 và các đa hình nucleotide đơn (SNP) trong gen CLYBL và ANKRD55 [4, 5].
Mức độ viêm: Một số nghiên cứu chỉ ra rằng bệnh nhân VKDT huyết thanh âm tính có thể có mức độ viêm cao hơn khi chẩn đoán ban đầu so với VKDT huyết thanh dương tính nếu dựa trên các tiêu chí chẩn đoán năm 2010 của ACR/EULAR [1, 6].
Tổn thương khớp: Mặc dù một số nghiên cứu cho thấy VKDT huyết thanh âm tính có thể có tiên lượng tốt hơn và ít tổn thương khớp hơn so với VKDT huyết thanh dương tính [1, 7]. Tổn thương xương ở VKDT huyết thanh âm tính có thể tiến triển chậm hơn so với VKDT huyết thanh dương tính [9].
Đáp ứng điều trị: Có bằng chứng cho thấy VKDT huyết thanh âm tính ít đáp ứng với methotrexate hơn so với VKDT huyết thanh dương tính [1]. Ngoài ra, các loại thuốc sinh học nhắm vào tế bào B hoặc T (như rituximab, abatacept) cũng kém hiệu quả hơn ở bệnh nhân VKDT huyết thanh âm tính so với huyết thanh dương tính [1].

2. Triệu chứng nhận biết viêm khớp dạng thấp huyết thanh âm tính

Các triệu chứng của VKDT huyết thanh âm tính tương tự như thể huyết thanh dương tính, nhưng việc thiếu các dấu ấn sinh học trong máu khiến chẩn đoán trở nên khó khăn hơn.

2.1. Triệu chứng khớp

Các triệu chứng khớp điển hình bao gồm [3, 10]:

Đau và sưng khớp: Thường xuất hiện ở các khớp nhỏ của bàn tay (khớp ngón gần, khớp bàn ngón) và bàn chân (khớp bàn ngón chân), sau đó có thể lan đến các khớp lớn hơn như cổ tay, khuỷu tay, vai, đầu gối và mắt cá chân.
Đối xứng: Viêm khớp thường ảnh hưởng đến cùng một khớp ở cả hai bên cơ thể.
Cứng khớp buổi sáng: Kéo dài ít nhất 30 phút, thường cải thiện khi vận động. Đây là một dấu hiệu đặc trưng của viêm khớp dạng thấp.
Giảm phạm vi chuyển động: Do viêm và tổn thương khớp kéo dài.
Biến dạng khớp: Ở giai đoạn muộn, có thể xuất hiện các biến dạng khớp đặc trưng như ngón tay hình cổ cò, ngón tay hình thùa khuy, lệch trụ cổ tay.
Hình. Biến dạng khớp bàn tay ở người bệnh viêm khớp dạng thấp

2.2. Triệu chứng ngoài khớp

Mặc dù chủ yếu ảnh hưởng đến khớp, VKDT huyết thanh âm tính cũng có thể gây ra các triệu chứng ngoài khớp, mặc dù ít phổ biến hơn so với huyết thanh dương tính [1]:

Mệt mỏi, suy nhược: Cảm giác mệt mỏi toàn thân, không rõ nguyên nhân.
Sốt nhẹ, chán ăn, sụt cân: Các triệu chứng toàn thân không đặc hiệu.
Nốt thấp khớp: Các nốt dưới da, thường ở các vùng chịu áp lực như khuỷu tay, gót chân, nhưng ít gặp hơn ở VKDT huyết thanh âm tính [1].
Viêm màng phổi, viêm màng ngoài tim: Hiếm gặp.
Khô mắt, khô miệng: Có thể liên quan đến hội chứng Sjögren thứ phát.

2.3. Dấu hiệu cảnh báo cần đi khám

Bạn nên thăm khám bác sĩ chuyên khoa cơ xương khớp ngay lập tức nếu gặp bất kỳ dấu hiệu nào sau đây [3, 11]:

Đau và sưng nhiều khớp, đặc biệt là các khớp nhỏ ở bàn tay và bàn chân.
Cứng khớp kéo dài vào buổi sáng (trên 30 phút).
Các triệu chứng khớp kéo dài hơn 6 tuần.
Các khớp bị ảnh hưởng đối xứng.
Mệt mỏi không rõ nguyên nhân, sốt nhẹ, sụt cân.

Việc chẩn đoán và điều trị sớm là rất quan trọng để ngăn ngừa tổn thương khớp vĩnh viễn và cải thiện chất lượng cuộc sống [1, 12].

3. Chẩn đoán viêm khớp dạng thấp huyết thanh âm tính

Chẩn đoán viêm khớp dạng thấp huyết thanh âm tính là một thách thức do thiếu các dấu ấn sinh học huyết thanh truyền thống. Bác sĩ sẽ dựa vào sự kết hợp của khám lâm sàng, các xét nghiệm và chẩn đoán hình ảnh để đưa ra kết luận chính xác [3].

3.1. Thăm khám lâm sàng

Bác sĩ sẽ tiến hành thăm khám kỹ lưỡng, hỏi về tiền sử bệnh, các triệu chứng hiện tại, thời gian khởi phát, mức độ đau, sưng, cứng khớp và các yếu tố ảnh hưởng đến chúng. Các điểm cần chú ý trong khám lâm sàng bao gồm [3, 10]:

Kiểm tra các khớp: Đánh giá số lượng khớp sưng, đau, nóng, đỏ. Chú ý các khớp nhỏ ở bàn tay (khớp ngón gần, khớp bàn ngón) và bàn chân (khớp bàn ngón chân).
Đánh giá cứng khớp buổi sáng: Thời gian cứng khớp kéo dài bao lâu.
Đối xứng: Xác định xem các khớp bị ảnh hưởng có đối xứng hai bên cơ thể không.
Tìm kiếm nốt thấp khớp: Mặc dù ít gặp hơn ở VKDT huyết thanh âm tính, bác sĩ vẫn sẽ kiểm tra các nốt dưới da.
Đánh giá các triệu chứng ngoài khớp: Như mệt mỏi, sốt, sụt cân, hoặc các biểu hiện ở mắt, phổi.

3.2. Xét nghiệm máu

Trong VKDT huyết thanh âm tính, các xét nghiệm máu đặc hiệu thường âm tính, nhưng vẫn cần thực hiện để loại trừ các bệnh khác và đánh giá mức độ viêm [1, 3].

Yếu tố thấp (RF) và kháng thể anti-CCP: Đây là hai dấu ấn sinh học chính được sử dụng để phân loại VKDT. Trong VKDT huyết thanh âm tính, cả hai xét nghiệm này đều âm tính [1, 2].
Các chỉ số viêm (CRP, VS): Tốc độ lắng máu (VS) và protein phản ứng C (CRP) là các chỉ số viêm không đặc hiệu, thường tăng cao ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp hoạt động, kể cả thể huyết thanh âm tính [1, 3].
Các dấu ấn sinh học khác (nếu có): Các nhà khoa học đang tiếp tục nghiên cứu để tìm kiếm các dấu ấn sinh học mới giúp chẩn đoán VKDT huyết thanh âm tính chính xác hơn. Một số kháng thể tiềm năng đang được nghiên cứu bao gồm kháng thể kháng protein carbamyl hóa (anti-CarP), kháng thể kháng enzyme peptidylarginine deiminase (anti-PAD), và kháng thể kháng ty thể (AMA), nhưng chúng chưa được đưa vào xét nghiệm thường quy [5].

3.3. Chẩn đoán hình ảnh

Chẩn đoán hình ảnh đóng vai trò quan trọng trong việc phát hiện tổn thương khớp, đặc biệt là ở giai đoạn sớm khi các xét nghiệm máu không rõ ràng [3, 13].

X-quang: X-quang khớp thường quy có thể cho thấy các dấu hiệu tổn thương khớp ở giai đoạn muộn như hẹp khe khớp, bào mòn xương và loãng xương quanh khớp [3, 14]. Ở VKDT huyết thanh âm tính, các tổn thương này có thể ít rõ ràng hơn hoặc tiến triển chậm hơn so với SPRA [9].
Siêu âm khớp: Siêu âm khớp là một công cụ hữu ích và không xâm lấn để phát hiện viêm màng hoạt dịch và viêm gân bao hoạt dịch sớm, ngay cả khi khám lâm sàng chưa rõ ràng [1, 15]. Siêu âm đặc biệt có giá trị trong chẩn đoán VKDT huyết thanh âm tính, vì nó có thể phát hiện mức độ viêm màng hoạt dịch thấp và viêm gân bao hoạt dịch thường xuyên, là những đặc điểm của VKDT huyết thanh âm tính [1].
Cộng hưởng từ (MRI): MRI có độ nhạy cao hơn trong việc phát hiện các tổn thương sớm như viêm màng hoạt dịch, phù tủy xương và bào mòn xương, ngay cả trước khi chúng xuất hiện trên X-quang [3, 16]. MRI cũng có thể giúp phân biệt VKDT huyết thanh âm tính với các dạng viêm khớp khác [17].

3.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán (ACR/EULAR 2010 và những thách thách)

Tiêu chuẩn phân loại viêm khớp dạng thấp của Trường môn Thấp khớp Hoa Kỳ/Liên đoàn Chống Thấp khớp Châu Âu (ACR/EULAR) năm 2010 là công cụ chính được sử dụng [18]. Tuy nhiên, tiêu chuẩn này gặp thách thức trong chẩn đoán VKDT huyết thanh âm tính vì nó đặt nặng yếu tố huyết thanh dương tính (RF và anti-CCP) [1]. Để đạt được điểm chẩn đoán, bệnh nhân VKDT huyết thanh âm tính cần có mức độ viêm khớp và triệu chứng lâm sàng nghiêm trọng hơn để bù đắp cho sự thiếu hụt các dấu ấn sinh học [1, 6]. Điều này có thể dẫn đến việc chẩn đoán VKDT huyết thanh âm tính bị chậm trễ, bỏ lỡ "cửa sổ cơ hội" quan trọng để điều trị sớm và cải thiện tiên lượng [1, 12].

3.5. Chẩn đoán phân biệt (với các bệnh viêm khớp khác)

Do tính chất huyết thanh âm tính, VKDT huyết thanh âm tính cần được phân biệt với một số bệnh viêm khớp khác cũng có triệu chứng tương tự, bao gồm [1, 10, 19]:

Viêm cột sống dính khớp: Thường ảnh hưởng đến cột sống và khớp cùng chậu, có thể có viêm khớp ngoại biên;
Viêm khớp vảy nến: Có thể biểu hiện viêm khớp ở các khớp nhỏ, viêm điểm bám gân và thường liên quan đến bệnh vảy nến trên da;
Viêm khớp phản ứng: Xảy ra sau một nhiễm trùng ở đường tiêu hóa hoặc tiết niệu;
Viêm khớp không biệt hóa: Khi các triệu chứng viêm khớp chưa đủ để chẩn đoán một bệnh cụ thể;
Thoái hóa khớp: Thường là bệnh thoái hóa khớp, ít có dấu hiệu viêm toàn thân và cứng khớp buổi sáng thường ngắn hơn;
Bệnh gút và bệnh lắng đọng tinh thể canxi pyrophosphate: Gây viêm khớp cấp tính do lắng đọng tinh thể;
Viêm khớp trong các bệnh lý tự viêm;
Viêm khớp do các bệnh lý ác tính,…

Việc phân biệt chính xác rất quan trọng vì mỗi bệnh có phác đồ điều trị khác nhau.

4. Khi nào cần đi khám bác sĩ?

Bạn nên tìm kiếm sự chăm sóc y tế nếu bạn gặp phải các triệu chứng viêm khớp kéo dài hoặc có những dấu hiệu cảnh báo sau đây [3, 10]:

4.1. Dấu hiệu cần chú ý

Đau và sưng khớp liên tục: Đặc biệt là ở các khớp nhỏ như ngón tay, ngón chân, cổ tay.
Cứng khớp buổi sáng kéo dài: Nếu tình trạng cứng khớp kéo dài hơn 30 phút sau khi thức dậy.
Viêm khớp đối xứng: Các khớp ở cả hai bên cơ thể bị ảnh hưởng đồng thời.
Mệt mỏi không rõ nguyên nhân, sốt nhẹ, chán ăn, sụt cân.
Các triệu chứng không cải thiện hoặc trở nên tồi tệ hơn theo thời gian.

4.2. Tầm quan trọng của chẩn đoán sớm

Chẩn đoán sớm VKDT huyết thanh âm tính là cực kỳ quan trọng vì nó cho phép bắt đầu điều trị kịp thời, giúp [1, 12]:

Ngăn ngừa tổn thương khớp vĩnh viễn: Điều trị sớm có thể làm chậm hoặc ngăn chặn sự tiến triển của bào mòn xương và biến dạng khớp.
Kiểm soát triệu chứng: Giảm đau, sưng và cứng khớp, cải thiện chức năng vận động.
Cải thiện chất lượng cuộc sống: Giúp bệnh nhân duy trì các hoạt động hàng ngày và làm việc hiệu quả.
Tránh các biến chứng: Giảm nguy cơ phát triển các biến chứng ngoài khớp nghiêm trọng.

Nếu bạn có bất kỳ lo ngại nào về các triệu chứng viêm khớp, đừng ngần ngại tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa cơ xương khớp để được đánh giá và chẩn đoán chính xác.

5. Thông tin kiểm duyệt & tài liệu tham khảo

Tư vấn chuyên môn: Nguyễn Đông Lập - Khoa Nội cơ xương khớp, Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Ngày cập nhật: 2025-12-04
Tài liệu tham khảo:
- [1] Paroli, M., & Sirinian, M. I. (2023). When Autoantibodies Are Missing: The Challenge of Seronegative Rheumatoid Arthritis. Antibodies, 12(4), 69. Truy cập: 2025-12-04.
- [2] Ramnauth, V. A., & Rooney, P. (2023). An Atypical Presentation of Seronegative Rheumatoid Arthritis. Cureus, 15(3). Truy cập: 2025-12-04.
- [3] Chauhan, K., Jandu, J. S., Brent, L. H., & Al-Dhahir, M. A. (2025). Rheumatoid Arthritis. In StatPearls. StatPearls Publishing. Truy cập: 2025-12-04.
- [4] Perera, J., Delrosso, C. A., Nerviani, A., & Pitzalis, C. (2024). Clinical Phenotypes, Serological Biomarkers, and Synovial Features Defining Seropositive and Seronegative Rheumatoid Arthritis: A Literature Review. Cells, 13(9), 743. Truy cập: 2025-12-04.
- [5] Lin, D., Zhao, M., Zhang, Y., Xie, Y., Cao, J., & Pan, Y. (2022). Seronegative rheumatic arthritis has milder inflammation and bone erosion in an ultrasound study of disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)-naïve Chinese cohort. Annals of Translational Medicine, 10(12), 661. Truy cập: 2025-12-04.
- [6] Carbonell-Bobadilla, N., Soto-Fajardo, C., Amezcua-Guerra, L. M., Batres-Marroquín, A. B., Vargas, T., Hernández-Diazcouder, A., ... & Silveira, L. H. (2022). Patients with seronegative rheumatoid arthritis have a different phenotype than seropositive patients: A clinical and ultrasound study. Frontiers in Medicine, 9, 978351. Truy cập: 2025-12-04.
- [7] Hammam, N., El-Husseiny, P. N., Al-Adle, S. S., Samy, N., Elsaid, N. Y., El-Essawi, D. F., ... & Gheita, T. A. (2024). Clinical implications of seropositive and seronegative autoantibody status in rheumatoid arthritis patients: A comparative multicentre observational study. Rheumatology and Immunology Research, 5(1), 57–65. Truy cập: 2025-12-04.
- [8] Park, E. J., Jeong, W., & Kim, J. (2021). Prognostic Factors for Radiographic Progression in Patients with Seronegative Rheumatoid Arthritis. Journal of Personalized Medicine, 11(3), 184. Truy cập: 2025-12-04.
- [9] Paalanen, K., Puolakka, K., Nikiphorou, E., Hannonen, P., & Sokka, T. (2020). Is seronegative rheumatoid arthritis true rheumatoid arthritis? A nationwide cohort study. Rheumatology, 60(5), 2391–2395. Truy cập: 2025-12-04.
- [10] BMJ Best Practice. (2025). Assessment of seronegative arthritis - Differential diagnosis of symptoms. Truy cập: 2025-12-04.
- [11] Coffey, C. M., Crowson, C. S., Myasoedova, E., Matteson, E. L., & Davis, J. M. (2019). Evidence of Diagnostic and Treatment Delay in Seronegative Rheumatoid Arthritis: Missing the Window of Opportunity. Mayo Clinic Proceedings, 94(11), 2241–2248. Truy cập: 2025-12-04.
- [12] Burgers, L. E., Raza, K., & van der Helm-van Mil, A. H. M. (2019). Window of opportunity in rheumatoid arthritis—Definitions and supporting evidence: From old to new perspectives. RMD Open, 5(1), e000870. Truy cập: 2025-12-04.
- [13] Lage-Hansen, P. R., Lindegaard, H., Chrysidis, S., & Terslev, L. (2017). The role of ultrasound in diagnosing rheumatoid arthritis, what do we know? An updated review. Rheumatology International, 37(2), 179–187. Truy cập: 2025-12-04.
- [14] Gadeholt, O., Hausotter, K., Eberle, H., Klink, T., & Pfeil, A. (2019). Differing X-ray patterns in seronegative and seropositive rheumatoid arthritis. Clinical Rheumatology, 38(9), 2403–2410. Truy cập: 2025-12-04.
- [15] Wang, J., Wu, Z., Wang, M., Qi, Q., Sun, B., ... & Dong, Y. (2022). Evaluation of tenosynovitis in patients with seronegative rheumatoid arthritis using microvascular flow imaging. Medical Engineering & Physics, 110, 103839. Truy cập: 2025-12-04.
- [16] Gandjbakhch, F., Haavardsholm, E. A., Conaghan, P. G., Ejbjerg, B., Foltz, V., Brown, A. K., ... & Kvien, T. K. (2014). Determining a Magnetic Resonance Imaging Inflammatory Activity Acceptable State without Subsequent Radiographic Progression in Rheumatoid Arthritis: Results from a Followup MRI Study of 254 Patients in Clinical Remission or Low Disease Activity. Journal of Rheumatology, 41(3), 398–406. Truy cập: 2025-12-04.
- [17] Folle, L., Bayat, S., Kleyer, A., Fagni, F., Kapsner, L. A., Schlereth, M., ... & Kleyer, A. (2022). Advanced Neural Networks for Classification of MRI in Psoriatic Arthritis, Seronegative, and Seropositive Rheumatoid Arthritis. Rheumatology, 61(12), 4945–4951. Truy cập: 2025-12-04.
- [18] Aletaha, D., Neogi, T., Silman, A. J., Funovits, J., Felson, D. T., Bingham, C. O., ... & Smolen, J. S. (2010). 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Annals of the Rheumatic Diseases, 69(9), 1580–1588. Truy cập: 2025-12-04.
- [19] Mease, P. J., Bhutani, M. K., Hass, S., Yi, E., Hur, P., & Kim, N. (2022). Comparison of Clinical Manifestations in Rheumatoid Arthritis vs. Spondyloarthritis: A Systematic Literature Review. Rheumatology and Therapy, 9(2), 331–378. Truy cập: 2025-12-04.

Thông tin trên chỉ phục vụ mục đích tham khảo, không mang tính chất khuyến nghị. Vui lòng liên hệ bác sĩ để được tham vấn chi tiết.